目前有大量关于驼乳抗糖尿病特性的研究，但诸多报道中对其分子水平的作用机制需进一步探究。最近Arshida研究报道驼乳乳清蛋白（CWP）及其水解产物（CWPH）对二肽基肽酶Ⅳ（DPP-IV）和人胰岛素受体（hIR）活性的影响。在这项研究中，测定了CWPH与DPP-IV结合能力以及其体外抑制活性，并对DPP-IV进行鉴定；探讨了在细胞中CWP及CWPH对hIR活性和信号传导以及葡萄糖摄取的药理作用。

结果表明，CWP和CWPH对DPP-IV具有抑制作用，且有助于hIR活化和葡萄糖摄取。此外，CWP或CWPH与胰岛素结合揭示了hIR的正变构调节，该调节被竞争性hIR拮抗剂显著降低。该研究首次表明CWP及其衍生肽与hIR的药理作用机制，以及它们参与葡萄糖稳态的途径。这为驼乳在糖尿病治疗中的应用提供了坚实的分子理论基础，从而进一步阐明了驼乳的抗糖尿病特性。

此研究中CWPH作为DPP-IV底物的竞争性抑制剂，有效抑制DPP-IV活性，这表明这种作用机制可能与驼乳的降血糖作用有关。因此，富含这些氨基酸的肽可以作为潜在的DPP-IV抑制剂被生产和合成，用于未来的研究。为了进一步探究驼乳乳清蛋白抗糖尿病特性的分子机制，还评估了hIR及其下游信号的CWPH活性，以及葡萄糖摄取。有趣的是，CWP正向调节hIR活性，如BRET在HEK293细胞中所证明的，以及其下游信号传导，如hIR的磷酸化，与其主要细胞内激酶Akt和ERK1/2的磷酸化相关。竞争性hIR拮抗剂S961没有阻断CWP对hIR的药理作用，而它确实有效地阻断了胰岛素的作用，表明CWP独立地对hIR上的立体结合位点有不同的作用模式。这可能涉及直接在hIR上的CWP和CWPH的正变构调节，或者通过与hIR交叉的另一种细胞表面受体或蛋白质的间接作用。

细胞与胰岛素和CWP以及水解产物的共同处理导致胰岛素对hIR活性的作用增强，这被S961有效地阻断。有力说明CWP和CWPH对hIR施加正变构调节，需要胰岛素结合hIR，表明hIR上存在变构结合位点，CWP和他们的衍生肽可以在此有效结合。或者，hIR上的这种变构效应可能通过间接方式涉及在HEK293细胞中表达的另一种受体，该受体在功能上或物理上与hIR相互作用。这可能导致细胞表面两种受体之间的功能性反式激活，甚至导致它们各自细胞内信号通路的串扰，从而增强胰岛素或hIR的功能。这一方面需要进一步研究。此外，研究证明CWP及其水解产物能显著促进肝癌细胞对葡萄糖的吸收。

数据显示，与驼乳相比，胰岛素介导的葡萄糖摄取非常弱。这可能是由于在HepG2细胞中表达的葡萄糖转运蛋白的类型以及胰岛素和CWP及其水解产物不同。CWP及其水解产物对DPP-IV(阴性)和hIR(阳性)的双重作用构成了驼乳抗糖尿病特征。这清楚地证明了两个主要途径的靶向性，胰岛素分泌及其在敏感组织中的作用，涉及葡萄糖稳态及糖尿病控制。本研究首次证明了CWP水解物在分子和细胞水平上的生物活性，进一步支持了驼乳的抗糖尿病特性可能是由生物活性肽介导的这一假设，这为从驼乳产品中开发新的抗糖尿病药物开辟了新前景。

图1  驼乳乳清蛋白及其水解产物(H3、H5、H11和H12)的反相超高效液相色谱肽谱

图2  驼乳乳清蛋白对人胚胎肾细胞(HEK293)中人胰岛素受体(hIR)活性的积极作用

图3  骆驼乳清蛋白水解物对人胚胎肾细胞(HEK293)中人胰岛素受体(hIR)活性的积极作用

图4  骆驼乳清蛋白及其水解物对人胚胎肾细胞(HEK293)中人胰岛素受体(hIR)活性的正变构效应

图5  骆驼乳清蛋白对人胚肾细胞(HEK293)和人肝细胞癌细胞(Hepg2)Akt和细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2)活化的积极作用

图6  骆驼乳清蛋白水解物对人胚胎肾细胞(HEK293)和人肝细胞癌细胞(Hepg2)Akt和细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2)活化的积极作用